Les premiers mécanismes immunitaires ont été décrits à la fin du 19ème siècle par Metchnikoff et Behring, qui pensaient respectivement que la destruction des agents pathogènes était assurée par le phénomène de phagocytose ou par les anticorps. La théorie cellulaire s'est ainsi opposée plusieurs années à la théorie humorale, suivant les oppositions nationales de ces deux scientifiques et leurs écoles ; puis la théorie humorale a occupé pour longtemps le devant de la scène, en raison des applications de la sérothérapie en particulier.

L'immunité cellulaire a ensuite refait son apparition dans les années 1950 par des travaux sur le rejet de greffe, puis sur les rôles des différents lymphocytes, leur action coopérative et l'étude de leur diversité.

Ce n'est que plus récemment, à la fin du 20ème siècle, que les macrophages de Metchnikoff et des cellules voisines, nommées cellules dendritiques, ont de nouveau intéressé des immunologistes travaillant chez la drosophile et la souris ; leurs travaux, récompensés en 2011 par le prix Nobel de Médecine, permettent de donner une nouvelle cohérence au "système immunitaire", et d'envisager peut-être des applications médicales prometteuses chez l'homme.